章武二年（222年）八月，刘备在东征夺回荆州的途中被打败。撤退至永安，诸葛亮大叹：“可惜法正故去，否则必能阻止刘备东征之举。”至章武三年（223年）二月，刘备病重，召诸葛亮到永安，与李严一起托付后事，刘备对诸葛亮说：“你的才能是曹丕的十倍，必定能够安顿国家，终可成就大事。如果嗣子（刘禅）可以辅助。便辅助他；如果他没有才干，你可以自行取度。”诸葛亮涕泣地说：“臣必定竭尽股肱的力量，报效忠贞的节气，直到死为止！”刘备又要刘禅视诸葛亮为父。延至四月，刘备逝世。刘禅继位，封诸葛亮为武乡侯，开设官府办公。不久，再领益州牧，政事上的大小事务，刘禅都依赖于诸葛亮，由诸葛亮决定。本来南中地区因刘备逝世而乘机叛乱，诸葛亮因国家刚逝去君主，先不发兵，而派邓芝及陈震赴东吴修好。
建兴三年（225年）chun天，诸葛亮率军南征，临行前刘禅赐诸葛亮金鈇钺一具，曲盖一个，前后羽葆鼓吹各一部，虎贲六十人。后诸葛亮深入不毛之地讨伐雍闿、孟获，诸葛亮采取参军马谡的建议，以攻心为主，先打败雍闿军，再七擒七纵孟获，至秋天平定所有乱事。蜀汉在南中安定并获得大量的资源，并且组建了无当飞军这支劲旅。经过长期积累，有了北伐的基础。
建兴六年（228年）chun，诸葛亮事先扬声走斜谷道取郿，让赵云、邓芝设疑兵吸引曹真重兵，自己率大军攻祁山（。陇右的南安、天水和安定三郡反魏附蜀，关中震响。魏明帝西镇长安，命张郃率领步骑五万人前往，大破马谡于街亭。而同时赵云寡不敌众，失利于箕谷。诸葛亮乃拔西县千余家返回汉中。第一次北伐失败。同年冬，诸葛亮趁魏兵东下，关中虚弱，趁机北伐，出兵散关（今陕西省宝鸡市西南）围陈仓（今陕西省宝鸡市东），为魏将郝昭所拒，诸葛亮劝降不成，而又粮草不继，不得已退还汉中。魏将王双来追，被斩。建兴七年（229年）chun，诸葛亮遣陈式攻武都（今甘肃省成县周边）、yin平（今甘肃省文县周边）二郡。雍州刺史郭淮引兵救之，亮自出至建威（今甘肃省西和县西），郭淮退，遂得二郡。建兴八年（230年）秋，魏军三路进攻汉中，司马懿走西城（今陕西省安康市西北），张郃走子午谷，曹真走斜谷。诸葛亮驻军于城固（今陕西省城固县东）、赤坂（今陕西省洋县东二十里）。时大雨三十余天，魏军撤退。同年，诸葛亮使魏延、吴懿西入羌中，大破魏后将军费曜（瑶）、雍州刺史郭淮于阳溪（南安郡内，当在今甘肃省武山西南一带）。建兴九年（231年）二月，诸葛亮率大军攻祁山，始以木牛运。时曹真病重，司马懿都督关中诸将出拒。诸葛亮割麦于上邽（今甘肃省天水县）。司马懿追亮至卤城（今甘肃省天水市与甘谷之间），掘营自守，有“畏蜀如畏虎”之讥。据《汉晋chun秋》记载，同年五月，诸葛亮使魏延、高翔、吴班赴拒，大破司马懿，汉军获甲首三千级，玄铠五千领，角弩三千一百张，于是司马懿退还保营。六月，李严因运粮不济呼亮还。张郃追亮退兵至木门，中箭身亡——此为二出祁山。建兴十二年（234年）二月，诸葛亮率大军出斜谷道，据武功五丈原（今陕西省岐山南），屯田于渭滨，与司马懿对於渭南，并约吴国共同发兵。期间诸葛亮既屡屡遣使者下战书，又致巾帼妇人之饰，以激怒宣王司马懿，但司马懿忍辱据守不出，并以“千里请战”的妙计平息将怒。诸葛亮乃分兵屯田，在魏国境内与魏国百姓共同种粮自给自足，打算长期驻扎下去，但诸葛亮却因过于cao劳而病重。
八月，诸葛亮病故于五丈原（宝鸡境内）享年五十四岁。杨仪等率军还，姜维等遵照诸葛亮遗嘱，秘不发丧，缓缓退军。司马懿率军追击，见蜀军帅旗飘扬，孔明羽扇纶巾坐在车里。司马懿怀疑是孔明用计诱敌，赶紧策马收兵，于是便有“死诸葛吓走活仲达”一事。这六次用兵，出祁山只有两次；第四次是魏军主动进攻，蜀军防守，由于连ri大雨，山洪暴发，冲毁栈道，蜀魏并未交战。诸葛亮遗言命令部下将自己葬在汉中定军山，依山势修建坟墓，墓穴仅能容纳下棺材，穿平时的衣服入殓，不必用其他器物殉葬。诸葛亮归葬定军山勉县的武侯墓。诸葛亮曾经上表指出自己没有多余财产，只有800株桑树和15顷土地，而自己穿的都是朝廷赐封，就算儿子都是自给自足，自己没有一点多余的财产。果然，诸葛亮直至死时也是如此，甚至在临死前，也吩咐了他下葬时只需要挖洞一个，棺木能够放进去便足够，自己则穿着平常的服装即可，不须要其他配葬物。诸葛亮死后30年，他的长子诸葛瞻和长孙诸葛尚一起在绵竹之战中战死沙场。
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