秦王李世民由于长年在外征战，所以选千余精锐骑兵作为亲兵，皆着黑衣黑甲，号称玄甲队。每次冲锋陷阵，李世民都披上黑甲亲率玄甲队作为先锋，伺机进击，所向披靡，敌人畏惧。尉迟敬德归唐后，与骁将秦叔宝、程知节、翟长孙共同统领玄甲队，保护李世民。某日，李世民率骁骑500出虎牢，在其东20多里处侦察窦建德军营，沿途设伏，令李世绩、程知节、秦叔宝分别统领。然后与尉迟敬德仅带4骑继续前进。李世民对尉迟敬德说：“吾执弓矢，公执槊相随，虽百万众若我何！”又说：“贼见我而还，上策也。”(《资治通鉴·卷第一百八十九》)在离其营3里处，猝与窦军游骑相遇，李世民于是大呼“我秦王也”，引弓射杀一将。窦建德军中大惊，窦建德急忙派五六千骑兵前来追逐。4名骑兵见状大惊，李世民说：“汝弟前行，吾自与敬德为殿。”(《资治通鉴·卷第一百八十九》)于是尉迟敬德随李世民殿后，且战且退，当追兵将要追上时，便引弓射杀一人。追兵见状惧而止步，随后又追来，如此再三，每次都有死者，李世民前后射杀数人，尉迟敬德在保护李世民的同时，也杀十余人，窦建德军不敢再逼。待李世民将追兵引入伏击处，李世绩等奋起进击，大破之，并斩首300余级，俘其骁将殷秋、石瓒。
从太原起兵到统一全国过程中，李世民屡建奇勋，威望很高，并形成了以秦王府谋士和勇将为核心的实力雄厚的政治集团，秦叔宝便是其中之一，对太子李建成构成严重威胁。李建成为保住太子地位及皇位继承权，与齐王李元吉结交，共同反对李世民。武德七年六月，李建成乘李渊去仁智宫(在今陕西宜君境)避暑，指使亲信杨文干发动叛乱，企图除掉李世民，夺取帝位，但叛乱被很快平息，李建成也受到唐高祖李渊训斥。武德九年(626年)六月，李建成在夜宴酒中下毒，致使李世民心中暴痛，吐血数升。
鉴于秦王府多骁将，李建成、李元吉欲收买诸将，以为已用。由于尉迟敬德是李世民手下大将，所以便先向尉迟敬德下手。李建成首先用高官厚禄收买尉迟敬德，派人以他说：“愿迂长者之眷，敦布衣之交，幸副所望也。”并赠金银器物一车。但尉迟敬德不为所动，推辞道：“敬德起自幽贱，逢遇隋亡，天下土崩，窜身无所，久沦逆地，罪不容诛。实荷秦王惠以生命，今又隶名籓邸，唯当以身报恩。于殿下无功，不敢谬当重赐。若私许殿下，便是二心，徇利忘忠，殿下亦何所用？”(《旧唐书·尉迟敬德列传》)李建成闻讯大怒不已，从此不再与尉迟敬德往来。事后，尉迟敬德将此事告诉李世民，李世民对他说：“公之素心，郁如山岳，积金至斗，知公情不可移。送来但取，宁须虑也。若不然，恐公身不安。且知彼阴计，足为良策。”(《旧唐书·尉迟敬德列传》)李元吉等深忌尉迟敬德，知道他在李世民身边要想除掉李世民就非常困难，见软的不行，便来硬的。李元吉派刺客去行刺尉迟敬德，尉迟敬德知道后，故意把几重门都大开，自己则安卧不动，刺客几次潜入尉迟敬德庭院内，见此情景反而不敢下手。李元吉见行刺不成，便在唐高祖李渊面前陷害他，李渊也正想剪除李世民的羽翼，便下诏将尉迟敬德逮捕，准备问斩。李世民闻讯赶忙营救，经多方面周旋，才将尉迟敬德释放。
六月初四日，尉迟敬德参与玄武门之变，事成后，持建成、元吉首级示众，东宫、齐府士卒遂溃散。八月初八，李渊退位。初九，李世民即皇帝位，是为唐太宗。此时，突然发生的意外，原来突厥颉利可汗认为李世民刚即帝位，内部矛盾尚未全部解决，统治秩序还未安定，遂与突利可汗合兵20万，大举入侵唐边，很快进至泾州(治安定，今甘肃泾川北泾河北岸)、武功(今陕西武功西北武功镇)一带。二十四日，突厥军进至高陵县(今属陕西)。当时唐朝在长安的兵力远不及突厥，各地的援军又来不及赶到，情况十分危急。尉迟敬德临危受命，任泾州道行军总管，在泾阳(今属陕西)突厥交战，大破突厥，擒获突厥俟斤(官名)阿史德乌没啜，斩首千余级。
贞观十一年(637年)，唐太宗分封功臣官爵，可以世袭刺史。册拜尉迟敬德为宣州刺史，改封为鄂国公。
贞观十七年(643年)二月，尉迟敬德请求回家养老。二十五日，朝廷任命尉迟敬德为开府仪同三司，五天一上朝。二十八日，唐太宗命人画二十四功臣图于凌烟阁，皆真人大小，尉迟敬德名列其中，位于第七名。
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